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1997 年，Lo 等人证实，在怀孕期间，孕妇的血浆和血清中可以看到胎儿 DNA [1]。随后的研究证明了胎儿 DNA 在妊娠期的变化[2]以及在分娩后的快速清除[3]。研究发现，循环中的胎儿 DNA 由短 DNA 片段组成，其大小分布短于母体血浆中循环中的母源 DNA [4]。

在诊断学方面，我们见证了这一年轻领域在过去二十年中的飞速发展。本书总结了这一时期的重要发展。早期的工作主要集中在检测胎儿从父亲那里继承的、而怀孕母亲基因组中不存在的 DNA 序列，如男性胎儿的 Y 染色体[5]、RhD 阴性母亲携带的 RhD 阳性胎儿的 RHD 基因[6,7]，以及胎儿从父亲那里继承的、但在母亲基因组中不存在的突变[8]。

最近，微流控数字 PCR、液滴数字 PCR 和大规模并行测序等新技术的应用也加入了这些早期应用的行列。因此，单基因疾病的无创产前检测现已扩展到阐明常染色体隐性遗传疾病[9-11]和性连锁疾病[12,13]中胎儿的父系和母系遗传。

过去几年最受关注的无创产前检测领域是利用大规模平行测序技术检测胎儿染色体非整倍体[14,15]。自 2011 年首次大规模临床试验证明该技术的稳健性以来[16,17]，该技术已在全球数十个国家迅速引入临床实践。在检测染色体非整倍体之后，这种方法也被迅速用于检测亚染色体畸变[18,19]。

母体血浆中胎儿 DNA 的诊断潜力的最终体现，或许是证明了可以从母体血浆中确定整个胎儿基因组[20-22]。在这些早期研究之后，最近又有人利用较新的测序和生物信息学方法阐明了所谓的第二代无创胎儿基因组[23]。通过这些方法，可以从母体血浆中对胎儿的新基因突变进行全基因组检测，还可以确定胎儿的母体遗传，其分辨率比之前的尝试高出约两个数量级[23]。

Hence, one can see from the above that developments of the diagnostic applications of fetal DNA in maternal plasma have been most remarkable over the last two decades. However, there is still much to be learnt. For example, the biological characteristics of circulating fetal DNA still remain to be completely elucidated. Emerging areas of investigation include the relationship between circulating DNA and nucleosomal structure [24,25], the existence of preferred plasma DNA fragment endpoints[23], and the tissues of origin of circulating DNA[26,27]. Finally, a thought-provoking and unresolved problem is whether circulating fetal DNA has any biological or pathogenic functions. Hence, the next two decades will certainly be very exciting. 由此可见，过去二十年来，母体血浆中胎儿 DNA 的诊断应用取得了长足的发展。然而，我们仍有许多东西需要学习。例如，循环胎儿 DNA 的生物学特征仍有待完全阐明。新的研究领域包括循环 DNA 与核糖体结构之间的关系[24,25]、血浆 DNA 片段终点的存在偏好性[23]以及循环 DNA 的组织来源[26,27]。最后，循环胎儿 DNA 是否具有生物或致病功能也是一个发人深省且尚未解决的问题。因此，未来二十年肯定会非常精彩。